波斯帝国的末代君王大流士三世(Darius III Codomanus,380-330 BC)在公元前336年春天继位时，接手了一个名符其实的烂摊子。此时的波斯帝国内忧外患，大宦官巴古阿把持朝政，印度、埃及已经相继独立。大流士登基不久就除掉了巴古阿，然后只用几个月就征服了已经独立60年的埃及，体现了不同凡响的谋略和魄力。大流士知人善任，在格拉尼克斯战役以后任命蒙农为小亚细亚战区司令长官，给予大量财力物力的支持，并对身边的希腊雇佣军将领非常器重。大流士的局限性，其实源于波斯帝国政权构架的弊病。此时的波斯帝国，皇家卫队早已不堪使用，战争动员必须依赖各省总督实施，波斯王能够直接调动的资源大概只有数量庞大的黄金储备。但此时各省总督掌握军政大权，割据局面已经根深蒂固，他们对波斯王政令、军令的贯彻多有折扣。大流士继位时间不长，还在巩固权力的阶段，因此不得不忍受波斯权贵的挚肘，并不能完全实施自己的战略思路。
公元前333年8月间，大流士在巴比伦召开军事会议，会上波斯贵族们一如既往地盲目乐观，纷纷要求同亚力山大决战。希腊雇佣军将领们却持截然不同的意见，雅典将领卡里德姆(Charidemus)直言不讳，认为波斯军队虽然衣着豪华、数量众多，在硬碰硬的野战中绝不是马其顿军队的对手。他提议波斯王用黄金招募希腊所有的雇佣军，由他统帅去和亚力山大决战，而波斯军队中看不中用，在战场上只能成为累赘。性格平和的大流士听到此言怒不可遏，当场命令将卡里德姆拖出去砍了，事后才后悔不迭，厚葬了卡里德姆。古典史家大多因为此事认定大流士刚愎自用、一意孤行，失败是必然的，这就未免过于武断了。要知道卡里德姆的一席话羞辱了在场的所有波斯将领，大流士倘若不杀他，只怕无法平息波斯权贵的怒火。为了维护自己的统治基础，大流士这样做也是唯一的理智选择。口无遮拦的卡里德姆不幸言中，在不久以后的伊苏斯战役中，亚力山大就是在波斯步兵阵营突破，结果导致整个波斯战线的崩溃。
8月下旬，大流士在巴比伦举行盛大阅兵式，然后大军启程。来自中亚草原的数万骑兵因为路途遥远，没有按时赶到，错过了伊苏斯战役(这些部队两年后参加了高加米拉战役)。波斯大军整整花了五天才渡过幼发拉底河，向叙利亚进发。古典史家对波斯大军的数量众说纷纭，阿里安记载伊苏斯参战的波斯军队有60万人，罗马史学家科丘斯(Quintus Curtius Rufus)认为有25万人，现代史学家大多估计大流士的作战部队不超过10万人。大流士在索克依安营扎寨，等待了一个多月，依然不见亚力山大的踪影。大流士并不知道亚力山大此时身患重病卧床不起，他只能通过零零碎碎的情报揣测亚力山大的意图和动向。这就是军事史学家所谓的“战争迷雾”(The Fog of War)，在古典时代的通讯条件下，双方统帅都缺乏可靠的情报，如同笼罩在迷雾当中，战争决策很多时候和赌博一般。大流士最终决定放弃索克依这个预设战场，率军进入西里西亚寻找亚力山大的主力。
古典史料记载，当大流士犹豫不决之时，希腊雇佣军将领们极力主张在索克依按兵不动，等亚力山大来攻。如果大流士一定要进军西里西亚，那他应该兵分两路，挑选最精锐的波斯军队随行，而将家属和后勤辎重部队留下，因为西里西亚狭窄的海岸地形并不利于大军团作战。波斯贵族则认为亚力山大一定被波斯大军的兵势所震慑，不敢前来迎战，此时正应该直捣黄龙。大概对卡里德姆的羞辱依然耿耿于怀，波斯将领强烈反对希腊将领的提议，指责他们别有用心，想削弱大流士的兵力，伺机叛乱将他至于死地。大流士并没有听信波斯贵族的谗言，而是诚恳地感谢希腊雇佣军将领的忠心耿耿，并耐心向他们解释了建议未被采纳的原因。
虽然古典史料并没有留下详细的记录，大流士的决策思路依然有迹可循。显然大流士对蒙农的战略构想依然满怀信心，对活跃在爱琴海的波斯舰队寄予厚望。他知道马其顿海军孱弱，而亚力山大过去的一年中用大部分时间攻占小亚细亚的港口，以对抗波斯海军的威胁。现在大流士最担心的就是亚力山大拒绝应战，而是派兵扼守阿曼山脉的各个山口，然后挥师南下去攻打波斯海军主力来源的腓尼基(Phoenicia，今天黎巴嫩境内)。不久帕米尼奥军团在叙利亚山口附近扎营，并派兵控制了山口，更加印证了大流士的判断。事实上亚力山大的战略思路的确如此，伊苏斯战役以后他并没有乘胜追击进入两河流域，而是继续沿着叙利亚海岸南下，进攻腓尼基和埃及。大流士此时就面临一个战略抉择，继续留在索克依等候，虽然可以保有战场优势，却丧失了主动权，给予亚力山大战略机动的空间，坐视海军基地的覆灭;如果要掌握主动权，就必须进入西里西亚保持同敌军的接触，这样就不得不接受海岸狭窄地形的限制。可见大流士最后的决定是经过缜密的考虑权衡才做出的。
大流士领军北上之前，派遣阿塔巴兹的儿子科封(Cophen)率领三万军队南下据守叙利亚的大马士革城。大马士革南去索克依300公里，远离战区，大流士派遣这支部队显得没有道理。古典史家通常认为科封军团的任务是护送2,600塔伦黄金到大马士革，这个解释相当勉强，因为用三万军队护送黄金太过兴师动众。如果我们注意到大马士革西南方向100公里的地方便是腓尼基首都推罗城(Tyre)，大流士此举的战略意图就很明显了 - 科封军团的任务并不是卫戍黄金，而是和推罗城互为犄角，准备拦截亚力山大的南犯，同大流士的主力部队形成一个南北夹击的有利局面。
接下来大流士走出一步绝妙好棋，将亚力山大逼入绝境。大流士并没有就近从叙利亚山口进入西里西亚，而是北上100公里借道阿曼山口。古典史家认为大流士绕道是因为叙利亚山口已经被马其顿军队控制，这显然又低估了大流士的谋略。虽然我们并不清楚大流士是否掌握了亚力山大的动向，但波斯大军在索克依驻扎将近两个月，大流士可以肯定亚力山大早已知道他的位置。即使亚力山大不愿前来迎战，他也应该率领大部队南下同帕马尼奥汇合，隔着叙利亚山口同波斯军队对峙。大流士挥师北上从阿曼山口进入西里西亚，战略意图非常明显，那就是迂回到亚力山大的背后断其退路。事实证明大流士的判断非常正确，波斯军队通过无人防守的阿曼山口，出现在伊苏斯河谷时，亚力山大刚刚南下同帕米尼奥汇合。波斯军队轻取伊苏斯的马其顿大营，掳获大批物资，俘虏数百伤兵。大流士下令将马其顿伤兵剁去双手，放他们去向亚力山大报信，期望这个噩耗摧毁马其顿军队的士气。此时的大流士一定志得意满，成竹在胸。
同古今所有的名将一样，亚力山大对自己的判断非常自信，敢于冒险孤注一掷。伊苏斯战役开局阶段，亚力山大非常罕见的连续犯了几次判断错误，结果使马其顿大军陷入绝境。首先亚力山大认为波斯军队不会轻易放弃索克依的地利条件，因此率领大军南下叙利亚山口;其次亚力山大似乎并不知道阿曼山口的存在，没有派一兵一卒扼守，也没有在伊苏斯大营留下卫戍部队。当马其顿伤兵带来伊苏斯大营失陷的消息，亚力山大最初的反应是难以置信，他派人乘坐快艇到伊苏斯附近侦查，结果确实了这个消息。
亚力山大面临一个极端凶险的局面。他的军队被抄了后路，后勤补给断绝，没有增援部队可以指望，他必须在粮草耗尽以前领军赶回伊苏斯，以疲惫之师迎战数倍于己的波斯大军。波斯军队断绝后路的消息很快传遍全军，马其顿将士的惊惧不安可想而知。任何将领面对这样的战役开局都会不免胆寒，但越是困难，亚力山大越是豪情万丈。他立刻召集将领讨论战局，充满信心地激励大家，认为这是同波斯王决战的天赐良机，而狭窄的海岸地形将使波斯军队的兵力优势无法发挥。历史证明，只要波斯军队接受决战，希腊军队总是能够取得胜利。亚力山大的热情和自信深深感染了每一个人，本来垂头丧气的马其顿将官顿时士气高涨，人人用短剑敲打着盾牌，渴望和波斯人决一死战。
与此同时，大流士率领波斯大军从伊苏斯南进20公里，在皮纳罗河畔安营扎寨，这里距离亚力山大的营地大约30公里。大流士离开地形相对开阔的伊苏斯，来到狭窄的皮纳罗河谷，让人难以理解。古典史料记载，波斯大军在皮纳罗河谷乱糟糟地宿营，部队纪律松懈，人马随意走动，根本不象是准备决战的架式。显然大流士也犯了一个判断错误，他依然没有摆脱传统的波斯思维，认为拥有绝对优势兵力的波斯大军断了马其顿军队的后路，这足以摧毁马其顿人的抵抗意志。大流士率军南进到皮纳罗河谷，目的并不是寻求决战，而是进一步向马其顿军队施加压力，瓦解他们士气，促使他们自动请降。大流士重复了一百多年前薛西斯在温泉关所犯的判断错误，但这一次大流士可没有他的祖先那么幸运了。
次日清晨，亚力山大率领马其顿大军以每小时五公里的速度向北进发。皮纳罗河以南约10公里有一处关口，称作“约拿之柱”(Pillars of Jonah)，这里阿曼山脉直逼海岸，最狭窄的地方仅能容四人并排通过。马其顿大军正午以前就到达约拿之柱，然后足足花了四个小时才全部通过。亚力山大命令马其顿密集阵先行，通过关口以后立刻展开，以防备波斯骑兵的袭击。约拿之柱以北地形逐渐开阔，到皮纳罗河畔达到三公里宽。马其顿军队的阵形随着地形不断展开，两翼始终保持同海岸和山脉的接触。
正午过后，当马其顿军队出现在约拿之柱关口时，波斯骑兵飞报大流士。古典史料记载，大流士得知这个消息相当沮丧，而散布在河谷各处的波斯军队乱成一团，有的连忙收拾细软躲到阵营后面，有的跑到山坡上看个究竟，这说明大流士和波斯军队并没有决战的心理准备。不过大流士很快打起精神，立刻开始调兵遣将。他先派一万骑兵和数千弓箭手到皮纳罗河南岸布阵，形成一道屏障。这样做显然是为了稳定军心，让他能够从容布阵(阿里安记载这些部队有三万骑兵和两万步兵，显然是过于夸张了)。
此时大流士仍然占据战略优势，可以选择决战或固守。面对亚力山大背水一战的姿态，其实最明智的选择应该是掘壕固守，消磨马其顿人的锐气。只要坚持一个星期，马其顿军队就会断粮，不战自溃。以大流士的老谋深算，这一点他不会没有想到。但可惜的是，大流士最终决定应战，白白放弃了他的战略优势。大流士如何做出这个致命的错误决定，我们已经无从知晓。也许他对自己的部队依然抱有幻想，毕竟波斯大军数倍于对手，而且有希腊雇佣军、波斯铁甲骑兵、和卡尔达克重装步兵这样强悍的部队。也许他希望光明正大地赢得战役的胜利，也赢得波斯贵族发自内心的拥戴。当代史学家施特劳斯(B. S. Strauss)和奥伯(J. Ober)的一段评论很说明问题：“大流士无法奢望他的权力基础固若金汤，如果他逃避决战，如果他显得过于依赖希腊顾问，如果他允许波斯帝国的领地成为焦土，那么他立刻就会被指控为胆怯和叛国。” 看来面对亚力山大的挑战，大流士纵有满腹谋略也是枉然，除了应战别无选择。
